Mindhunter tourne autour des opérateurs du FBI Holden Ford et Bill Tench, aux côtés de l'analyste Wendy Carr, qui travaille à l'Unité des sciences comportementales du FBI au sein de la division Formation de la FBI Academy à Quantico, en Virginie. Ils rencontrent des bourreaux séquentiels détenus pour voir comment ils pensent, avec le désir d'appliquer ces informations à des cas continus.