Dans un environnement semblable à celui de Star Trek, un navire d'exploration de la fédération doit relever des défis dans 400 ans. Lorsque le capitaine d'Orville rencontre son commandant en second, il est choqué de voir son ex-femme. Alors que l'escarmouche avec le fanatique Krill se poursuit, l'équipage d'Orville prend part à de sérieux défis.